La última aventura de Indiana Jones empieza en el desierto del suroeste de Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fría. Indy y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar de las garras de unos infames agentes soviéticos en un remoto aeropuerto.
El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor.
Su mejor amigo, el decano de la Universidad (Jim Broadbent), le dice que muchos sospechan de las últimas actuaciones de Indy y que el gobierno presiona a la Universidad para que lo despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt (Shia LaBeouf), que le propone un trato. Si el arqueólogo le ayuda a resolver un problema personal, podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinación, la superstición y el miedo. Indy y Mutt viajan al rincón más perdido de Perú, tierra de antiguas tumbas.
