La última aventura de Indiana Jones empieza en el desierto del suroeste Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fría. Indy y su amigo Mac acaban de escapar por los pelos de las garras de unos infames agentes soviéticos en un remoto aeropuerto.
El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor. Su mejor amigo, el decano de la Universidad, le dice que muchos sospechan de las últimas actuaciones de Indy y que el Gobierno presiona a la Universidad para que le despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt, que le propone un trato. Si el arqueólogo le ayuda a resolver un problema personal, podría hacer uno de los descubrimientos más espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinación, la superstición y el miedo.
Indy y Mutt viajan al rincón más perdido de Perú, tierra de antiguas tumbas, exploradores olvidados y rumores.
