Después de varios años alejados de las pantallas, por fin, los recordados Muppets llegan a la pantalla grande de la mano de un gran reto: salvar su teatro, que para ellos es lo más importante de sus vidas y es un lugar donde están todas sus experiencias alegres y tristes.
La película comienza cuando, durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan número uno de los Muppets, y sus amigos Gary y Mary de Smalltown, Estados Unidos, descubren que el temible petrolero Tex Richman planea arrasar con el Teatro de los Muppets (también conocidos como los Teleñecos) para perforar y extraer el petróleo hallado debajo del viejo solar de los Muppets.
Para montar el mayor Telemaratón de los Muppets jamás visto y recaudar los $10 millones necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary ayudan a René, La Rana a reunir nuevamente a los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes.
Por un lado está Fozzie, quien trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets; Miss Piggy es una editora de moda de talla grande de la revista Vogue Paris; Animal se encuentra en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira; y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería.
