La nueva propuesta que presentan los maestros del séptimo arte inicia cuando sorpresivamente un meteorito golpea a Susan Murphy (Reese Witherspoon), lo que hace que crezca 15 metros; razón por la que el Gobierno de Estados Unidos la coloca en cuarentena con un grupo de monstruos que han estado aislados por varios años, ocultos de la luz pública para no alarmar al mundo.
Sin embargo, su aislamiento acaba cuando una invasión alienígena liderada por un robot misterioso empieza a asolar el país. Es en este momento cuando la chica y los monstruos que la acompañan en el encierro son llamados, en ellos depositan la esperanza para detener la destrucción inminente del planeta.
