Gandolfini interpretó al jefe mafioso Tony Soprano en la innovadora serie de HBO que se transmitió de 1999 a 2007, haciéndose acreedor a tres Premios Emmy como mejor actor de drama por su papel. Entre sus créditos en cine destacan "Zero Dark Thirty'' y "Killing Them Softly''. En teatro compartió escenario en 2009 con Jeff Daniels, Hope Davis y Marcia Gay en una celebrada producción de "God of Carnage'' para Broadway en la que ganó una nominación a los premios Tony como mejor actor. También participó en "On the Waterfront'' con David Morse.
La actuación de Gandolfini en ``The Sopranos'' marcó su carrera, pero se negaba a que lo estereotiparan como el mafioso corpulento que iba a sicoterapia, amaba a su familia y no se tentaba el corazón al matar.
Cuando terminó la serie de David Chase, Gandolfini se dedicó al cine con varias comedias como la sátira política de "In the Loop'' y el conmovedor drama "Welcome to the Rileys,'' en el que actuó con Kristen Stewart. También hizo la voz de Wild Thing Carol en ``Where the Wild Things Are''. En una entrevista de diciembre de 2012 con The Associated Press, Gandolfini dijo que se acercó a la actuación como una liberación, una forma de terminar con su furia. "No sé por qué estaba enojado'', dijo.